Troubles hémorragiques : découverte d’un nouveau marqueur diagnostique et d’un nouveau traitements for bleeding disorder
En bref ...
La découverte d’un mécanisme de destruction des plaquettes suggère un nouveau mode de diagnostic et de traitement pour le purpura thrombopénique. immunologique cette maladie.
Il semble que les plaquettes marquées par ces auto-anticorps sont détruites dans la rate. Il existe à la surface des cellules immunitaires contenues dans la rate, les macrophages, une protéine appelée récepteur Fc. C’est grâce à ce récepteur que les macrophages peuvent identifier les plaquettes marquées, puis les détruire en les « avalant ». La plupart des traitements contre le purpura thrombopénique immunologique ciblent ce mécanisme de destruction des plaquettes. Ces traitements comprennent l’ablation de la rate et la prescription d’immunoglobulines intraveineuses (IgIV), qui sont produites à partir de plasma et qui, grâce à leurs propriétés anti-inflammatoires, empêchent la destruction des plaquettes par les macrophages.
Chez la plupart des patients, le purpura thrombopénique immunologique survient spontanément sans que l’on en connaisse la cause. La maladie est la même chez tous les sujets, mais sa progression et sa gravité varient, ainsi que la réponse au traitement. Les chercheurs qui ont conduit l’étude dont il s’agit ici avaient auparavant étudié les raisons de ces disparités. Dans la plupart des cas, les auto-anticorps anti-plaquettes ciblent l’une des deux protéines que l’on retrouve à la surface des plaquettes : la glycoprotéine IIb-IIIa (GPIIb-IIIa) et le complexe glycoprotéique Ib (GPIb). Les auteurs de cette étude ainsi que d’autres chercheurs ont démontré que lorsque les auto-anticorps s’attaquent aux glycoprotéines du complexe GPIb, la plupart des patients ne répondent pas aux traitements qui ciblent le récepteur Fc (traitement par IgIV, par exemple). Grâce à ces observations, ils ont supposé que dans certains cas, des mécanismes n’impliquant pas le récepteur Fc pourraient mener à la destruction des plaquettes. Ils ont donc exploré ces possibilités et ce qu’ils ont trouvé est sans précédent.
Comment les chercheurs ont-ils procédé?
Les chercheurs ont généré des anticorps contre la GPIIb-IIIa et la GPIb alpha, une composante du complexe GPIb. Pour comprendre le fonctionnement de ces anticorps, ils ont comparé leurs effets dans des échantillons de plasma de patients atteints de la maladie. Par une série d’expériences in vitro (dans des tubes à essais) et in vivo (chez un modèle de souris atteint de la maladie), ils ont étudié les effets des anticorps sur l’activation et l’agrégation plaquettaires, étapes initiales importantes dans le colmatage des brèches vasculaires. Ils ont également cherché à savoir si ces anticorps entraînaient une désialylation, un phénomène par lequel les résidus de sucre sont éliminés des protéines.
Ce phénomène, qui modifie la forme et la structure des protéines situées à la surface des plaquettes, déclenche la destruction des plaquettes non pas dans la rate, mais dans le foie. Les chercheurs ont aussi observé l’élimination des plaquettes de la circulation sanguine Recueilli en juillet 2015 En bref… In La découverte d’un mécanisme de destruction des plaquettes suggère un nouveau mode de diagnostic et de traitement pour le purpura thrombopénique. immunologique cette maladie. Troubles hémorragiques : découverte d’un nouveau marqueur diagnostique et d’un nouveau traitement après l’administration d’anticorps contre la GPIb alpha. Pour finir, ils ont testé un nouveau traitement potentiel fondé sur leurs découvertes.
Quelles sont les conclusions de l’étude?
- Les anticorps contre la GPIb alpha ont davantage stimulé l’activation plaquettaire que les anticorps contre la GPIIb-IIIa.
- La désialylation des protéines plaquettaires se produit surtout avec les anticorps contre la GPIb alpha
L’étude a montré que les effets des anticorps contre la GPIb alpha étaient fondamentalement différents de ceux des anticorps contre la GPIIb-IIIa. Ce qui suppose que les deux types d’anticorps entraînent des mécanismes de destruction des plaquettes différents. Les chercheurs ont exploré cette voie et ont découvert que :
- les plaquettes marquées par les anticorps contre la GPIb alpha sont souvent détruites dans le foie par l’intermédiaire du récepteur Ashwell-Morell que l’on retrouve à la surface des cellules du foie;
- ce processus de destruction des plaquettes est indépendant des macrophages spléniques et du récepteur Fc act together in a positive feedback loop that leads to destruction of platelets in the liver.
Les chercheurs ont également démontré, pour la première fois, que l’activation plaquettaire et la désialylation se faisaient en même temps, au cours d’une boucle de rétroaction positive menant à la destruction des plaquettes dans le foie
- Cette rétroaction positive, qui amplifie le phénomène, soit ici les effets des anticorps, peut expliquer pourquoi, chez certains patients, on retrouve un important déficit en plaquettes malgré une faible quantité d’anticorps.
- Exploitant ce lien entre la désialylation et la destruction des plaquettes, les chercheurs sont parvenus à prévenir la destruction des plaquettes en empêchant la désialylation de se produire à l’aide d’inhibiteurs de la sialidase.
Comment utiliser les résultats de cette étude?
Pour la première fois, une étude montre que, chez les personnes atteintes d’un purpura thrombopénique immunologique, les cellules du foie jouent un rôle important, jusqu’alors inconnu, dans la destruction des plaquettes. Cette découverte pourrait avoir des conséquences majeures sur le diagnostic et l’efficacité des traitements. À ce jour, il n’existe aucun moyen clinique fiable de prédire l’issue des traitements existants. L’évaluation de la désialylation des plaquettes pourrait donc permettre de déterminer le siège de la destruction des plaquettes et, s’il s’agit du foie, de choisir un traitement approprié.
Le purpura thrombopénique immunologique est souvent traité par l’administration d’immunoglobulines intraveineuses. Or, non seulement celles-ci sont disponibles en quantité limitée, mais elles sont également extrêmement coûteuses. De plus, bien qu’elles soient efficaces de manière générale, elles peuvent s’avérer dangereuses. Il faudrait pouvoir tester les patients afin de déterminer leur réponse au traitement par immunoglobulines intraveineuses.
Nous pourrions ainsi prévenir les effets indésirables pour ceux qui ne répondent pas au traitement et éviter d’utiliser des IgIV en vain. Plus important encore, grâce à cette étude, nous savons maintenant que l’on peut empêcher la destruction des plaquettes dans le foie en utilisant des inhibiteurs de la sialidase. Ceux-ci, communément vendus sous forme de médicaments antigrippaux, pourraient être utilisés pour traiter les patients qui ne répondent pas aux autres traitements.
Des essais cliniques doivent être réalisés afin de déterminer s’il serait pertinent d’évaluer la désialylation des plaquettes comme test de diagnostic pour cette forme de purpura thrombopénique immunologique et le potentiel des inhibiteurs de la sialidase comme traitement.
À propos de l’équipe de recherche
L’étude a été menée au laboratoire du Dr Heyu Ni. Le Dr Ni est chercheur à la Société canadienne du sang et professeur aux départements de médecine de laboratoire et de pathobiologie, de physiologie et de médecine de l'Université de Toronto. Il est également membre du groupe d'immunologie plaquettaire du Keenan Research Centre for Biomedical Science de l’hôpital St Michael’s de Toronto et directeur de la plateforme de recherche en hématologie, cancer et maladies du système immunitaire à ce même hôpital.
L’équipe de recherche comptait des membres des laboratoires du Dr Ni ainsi que des collaborateurs du Brigham and Women’s Hospital de la faculté de médecine de l’Université Harvard (Boston, Massachussetts), de l’Université médicale de Anhui (Hefei, Chine) et de l’hôpital Qilu de l’Université de Shandong (Jinan, Chine).
Le contenu du présent concentré de recherche est tiré de la publication suivante
[1] Li J, van der Wal DE, Zhu G, Xu M, Yougbare I, Ma L, Vadasz B, Carrim N, Grozovsky R, Ruan M, Zhu L, Zeng Q, Tao L, Shai Z-M, Peng J, Hou M, Leytin V, Freedman J, Hoffmeister KM, Ni H: Desialylation is a novel mechanism of Fc-independent platelet clearance and therapeutic target in immune thrombocytopenia. Nature Communications 2015.
Remerciements : Cette étude a bénéficié du soutien financier des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) et du fonds du partenariat entre les IRSC et la Société canadienne du sang [financé les ministères fédéral (Santé Canada), provinciaux et territoriaux de la Santé]. Le matériel de recherche a été financé par la Fondation canadienne pour l’innovation, l’hôpital St Michael’s et la Société canadienne du sang. D. van der Wal, I. Yougbare et L. Ma font partie du Programme de bourses de recherches postdoctorales de la Société canadienne du sang. J. Li et B. Vadasz ont reçu une bourse de recherche du département de médecine de laboratoire et de pathobiologie de l’Université de Toronto. Les opinions exprimées dans le présent bulletin ne reflètent pas nécessairement celles du gouvernement du Canada.
Mots-clés : purpura thrombopénique immunologique, plaquettes, anticorps, désialylation, récepteur Fc, GPIIb-IIIa, GPIb, IgIV.
Vous voulez en savoir plus? Communiquez avec le DrHeyu Ni, à nih@smh.ca.
Le bulletin concentré de recherche est un outil de mobilisation des connaissances élaboré par le Centre d’innovation de la Société canadienne du sang.
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